癌症和免疫
與抑制免疫的癌細胞的戰鬥
癌細胞，有一種保衛自己的機制，能躲避免疫細胞攻擊，這是已經都變得很清晰的事實。就所謂的「癌逃逸免疫機制」。在此，試圖削弱癌細胞抑制免疫的力量的這種治療法，現在，正在吸引世界的關注。訪問了在日本帶領最先進研究的濱西潤三博士。（將在2015年1月要公布出版的文章）
「癌細胞逃逸免疫機制」的研究
從「癌細胞逃逸免疫機制」的研究而來了解到這種能阻止干涉免疫的新治療方法
人類的身體是被「免疫」所守護著。 免疫是、監視並攻擊和消除對身體有害的病原體或異常細胞。 近年來，利用這種免疫力，來防止癌的發生和成長的免疫細胞治療等已被吸引重視。
然而，儘管被這種免疫守護著，我們還是會得癌症。人體內有癌細胞在增值，不少人被診斷為晚期癌症。 到底為什麼會發生這樣的事情呢？
專攻婦科腫瘤，並連續多年參與卵巢癌研究也對腫瘤免疫治療很了解的京都大學院的濱西潤三醫師(Junzou Hamanishi)述說如下。「雖然免疫細胞有攻擊癌細胞的力量，但是被攻擊的癌細胞也不是完全沒有抵抗力，已知道可以採取避免免疫攻擊的行動」。
這種腫瘤細胞對免疫功能的「抵抗」，也就是說，癌細胞為了要保護它們自己的機制被稱為「腫瘤免疫逃逸機制」。 因此免疫細胞將無法正常發揮力量，這是近年來的研究已成為明顯事實。 它也是可能會觸發癌症。
原本，免疫細胞的作用是來攻擊對會損傷健康的癌細胞。然而，為了避免受免疫的攻擊，目前已明白癌細胞會對免疫細胞進行干擾破壞了。 那就是腫瘤逃逸免疫的機制。 如遭到癌細胞的干擾的話，免疫細胞就會失去正常的攻擊。
「癌逃逸免疫的機制」它是怎麼引起的
通常，當免疫的司令塔「樹突細胞」發現癌的時候，會把癌的特徵教導負責攻擊的「T細胞」，並觸發攻擊的信號。T細胞接到信號之後，分辨出要攻擊的對象並展開攻擊。然而，當癌細胞對T細胞發送抑制攻擊信號時，免疫就無法正確的工作。
在人體裡面，認為癌細胞可以抵制免疫的這種機制不止一個。其中，引起濱西醫師注意的，並一直在進行研究學習的就是「PD-1 / PD-L1 路線」。由一種「阻擋抗體逃逸免疫信號」（如下圖所示），T細胞試圖想要攻擊癌細胞，被T細胞發現的稱為「PD-1」物質，與被癌細胞發現的稱為「PD-L1」的物質結合時T細胞就會停止攻擊。
所以現在，正在積極研究和開發以防止腫瘤逃逸免疫機制的藥物是，被稱為「免疫檢查點抑制劑」。對「PD-1 / PD-L1 路徑」有效的是，「抗 PD-1 抗體」和「抗 PD-L1 抗體」。
「將這種藥物輸入到癌症患者時，癌會失去自我防衛力，免疫細胞就能正常的發揮功能。」
T細胞，會攻擊癌細胞。 但在這裡如癌細胞發生免疫抑制的話，此一連的序列就會中斷。其妨害路徑之一的是「PD-1 / PD-L1 路線」。為了切斷該路線而開發的藥物就是，「抗-PD-1 抗體」和「抗 PD-L1 抗體」，將此投予時，如圖所示，被稱為Y型的抗體會把經路關閉，以阻止抑制免疫信號。
PD-1 / PD-L1 路徑
「PD-L1 (細胞程式性死亡 1 配體-1) 」，是從癌細胞所發現的物質，「PD-1 (細胞程序性死亡-1) 」，是在T細胞上面的PD-L1受體（參照「阻擋抗體免疫逃逸信號」的圖）。 這兩個比如是一個緊貼的鑰匙和鑰匙孔的關鍵關係。 這個PD-L1 和PD 1合併之後，由於從癌細胞發送信號給T細胞，壓抑它的工作，被認為可以逃離免疫。反過來說，如果「PD-L1」和「PD-1」不結合的話，癌的免疫逃逸機制就不起作用。因此，抗-PD-1 抗體、抗PD-L1 抗體，阻止這兩種物質的結合就是為了不讓「PD-1 / PD-L1 路徑」起作用的藥。
因為由於能阻止癌的抵抗力的藥劑問世，被認為免疫治療效果低的癌症也得到新的可能性
於1992年，關於抑制免疫分子稱為PD-1是由一位京都大學的本庶佑（Honjo Tasuku）教授發現。 但是,現在, 藥物開發和在臨床上實際在使用實踐的卻是美國為最先進的。
免疫細胞治療最有效果的不只是對腎臟癌和惡性黑色素瘤（Melanoma)，已確認對肺癌也有效果。 因此應該可以應用在其他癌症的期望越來越高，一直在進行研究各種癌症如胰腺癌（胰腺腫瘤）,食道癌等。
在日本於2014年7月4日, 作為一種治療惡性黑色素瘤的治療藥，抗PD-1 抗體「Opdivo」（小野製藥股份有限公司）被批准了。
濱西醫師的專門研究領域是卵巢癌，他也說「可以感受到可能性」。「卵巢癌很難找到，並且可以說是一個進展很快的癌症。因為疼痛和腫脹等的自覺症狀很少的關係，被發現時, 許多已經是轉移型的末期狀態。甚至有人在治療後被診斷從『無異常』，僅僅三個月之後, 卻被發現已經是擴散的癌症狀況」。
關於卵巢癌，從2011年在京都大學附屬醫院，20例的復發性末期卵巢癌患者（20~80歲）為對象由醫師主導的臨床試驗（負責臨床研究醫生，濱西潤三博士）已在進行中。在世界上這種卵巢癌的試驗是第一次。
因為是臨床試驗中，成為對象的患者是限於包括接受過多次白金製劑的化療但是卻沒有效的人, 目前已經有20人已完成登記, 正進入確認臨床試驗的階段。另外副作用等，似乎也可期待能減少對病人身體的負擔。
「這次的臨床研究中雖然有觀察到如皮疹的副作用，根據目前為止所發表的論文，與化療相比時，如嘔吐和噁心的副作用確認有更少的趨勢。抗癌劑和免疫抑制檢查點阻礙藥劑的比較，這點今後將會明確的辨識出。」
欄 ①
「免疫抑制檢查點阻礙藥劑」研究是醫療界最新的趨勢
雖然有關癌症的機制研究有進步和治療法也增加了，但是仍有許多挑戰。 在這之中, 「對癌症的免疫治療法」的研究，現在是已成為癌治療領域的一個趨勢，2013年, 被入選科學雜誌『科學』上, 「2013年度的突破 (breakthrough of the year 2013 =特別關注這年度的10個結果) 」。「免疫抑制檢查點阻礙藥劑」是，腫瘤免疫治療之一, 成為治療癌症的一個很高期望的新基軸。
免疫抑制相關的分子是，除了「PD-1」，「PD-L1」之外還存在其他的, 例如與「PD-1」相同的, 從T細胞中發現的「CTLA-4」也是其中之一。對這種「抗CTLA 4抗體」的藥劑於2011年在美國被批准。 還有未知路徑的存在也被預想到，這些新發現和治療藥劑的開發也可以說是今後所面臨的挑戰。2014年6月，本庶教授和美國的James-P-Allison教授（CTLA-4的發現人）, 榮獲了說是亞洲的諾貝爾獎稱為「唐獎」。
欄 ②
各種免疫細胞一起合作與癌細胞戰鬥
血液是，由血球（紅細胞、血白細胞和血小板）成和血漿 (Blood plasma)所組成, 其中白血球是免疫細胞的主角。 白血球是由淋巴球系, 單球系、 顆粒球 (Granulocytes) 系統所構成，個別負責不同免疫調整的作用。 作為屬於白血球細胞的主要工作是，樹突細胞執行像指揮官的作用，吃掉癌細胞, 告訴淋巴球癌細胞的特性發出攻擊的指令。 所以現在可以識別癌細胞的淋巴球就會展開攻擊。
應用於不同的癌症類型和對藥劑有效人士類型的鑒定, 澄清新逃避路線等是今後的問題。
和抑制免疫的癌細胞的戰鬥――。 在藥物的開發和研究上, 今後, 到底需要努力些什麼呢。
濱西醫師說「主要包括四項舉措」。首先要倡議的是, 增加成為目標的癌種。如上所述，與當研究開始時相比的話，藥物對肺癌和卵巢癌得到了有效的病例在這情形下, 預計將會影響其他的癌症。 未來藥物的研究將會進一步探討, 對各種癌症類型的方法將會成為更活耀。
在日本研究進展中的藥劑主要的臨床試驗
第1階段 = 少數的健康受試者為對象施予研究性新藥確定有否副作用等的安全測試管理調查。 第2階段 = 取得少數病人的同意，測試調查研究性新藥的安全性和有效性。 第3階段 = 多數病人為對象取得同意，測試以確定有效性和安全性。
其次, 也很重要的課題是要確定對藥物起作用的人與不起作用的人的因素。對什麼類型的人容易起作用, 如果可以更明顯了解的話, 就能更有效率的執行投藥。
「例如, 癌細胞所放出PD-L1的發現量有個人的差異。到目前為止PD-L1的發現量大的人，認為會比量少的人的藥物療效好。然而，最近在PD-L1的發現量少的患者中、由於藥物而有高療效的人也有被報導出來了，所以或許還不是一種可靠的篩選方法」
此外，癌細胞干擾T細胞功能的途徑是，除了PD-1/PD-L1路線之外預計也有許多其他幾個路線，需要把它們明顯化。
而更重要及不可缺的是, 抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體的藥物投入與另一種治療法併用進行。例如與現有的抗癌藥物等結合的話, 不只可以預期更高效果之外, 有可能將派生出有效的劑量投入時期。
其他, 將病人的免疫細胞在體外活化啟動之後再回輸到體內與「免疫細胞治療」相結合時，這種提高免疫細胞攻擊的治療, 和靠一種藥物通過結合來阻止癌細胞干涉免疫,也許可以期待得到協同效應的影響。
今後有關癌症和免疫的研究會繼續發展, 治癒困難的癌症領域也會慢慢的略為收窄。
欄 ③
免疫細胞治療之一「α / β T 細胞療法」會提高免疫的平衡
雖然T細胞（T淋巴球）, 主要是負責攻擊癌細胞, 但是在T細胞裡面, 已知也有抑制對過度活動的被稱為「抑制性T細胞（Treg）」類型的細胞。
與癌症免疫細胞治療的專門診所「瀬田クリニック東京」(連結瀨田診療所網站)的後藤重則院長洽詢時，他說「在癌症患者體內，攻擊癌細胞的T細胞雖然減少了，相反的我們知道並發現抑制攻擊的調節性T細胞有增加的情況」。 對這些病人有效的是免疫細胞治療之一的「α / β T細胞療法」療效。
「已確認透過這種療法來增加攻擊的T細胞，減少調節性T細胞，會提高平衡身體的免疫」
京都大學醫學系，婦科和產科助教
濱西潤三（Junzou Hamanishi ）
京都大學醫學院研究科博士課程，攻讀婦科婦產科系畢業。
研究關於使用抗PD-1抗體對癌症免疫治療臨床應用。（在採訪當時）
資料來源：http://gan-mag.com/special/2510.html (中譯)
